اگزوزوم و سرطان

اگزوزوم‌ها نقش مهمی در ارتباطات بین سلولی ایفا می‌کنند. شواهد گسترده نشان می‌دهد که اگزوزوم‌ها صرفاً ذرات اضافه نیستند، بلکه مدیاتور‌ها و واسطه‌های بسیار مهم ارتباطات بین سلولی هستند. درک ما از مکانیسم و عملکرد اگزوزوم به طور تصاعدی گسترش یافته است به طوری که دیدگاه ما از مبادلات بین سلولی و مکانیسم‌های مولکولی که زمینه‌ساز پیشرفت بیماری هستند، تغییر کرده است. سلول‌های تومور به طور فعال با تولید و آزاد سازی اگزوزوم‌ها موجب تقویت رشد تومور می‌شوند. به طوری که سلول‌های سرطانی اگزوزوم‌های بیشتری نسبت به سلول‌های طبیعی تولید می‌کنند و اگزوزوم‌های مشتق‌شده از سلول‌های سرطانی ظرفیت بالایی برای تغییر ریزمحیط‌های اطراف و دوردست دارند. در این مقاله سعی داریم مرور مختصری بر مباحثی همچون نقش اگزوزوم‌ها در گسترش سرطان، متاستاز، پاسخ ایمنی و همچنین درمان و تشخیص سرطان داشته باشیم.

عملکرد اگزوزوم در گسترش سرطان

اگزوزوم‌ها حامل اطلاعاتی هستند که پیام‌های مولکولی و ژنتیکی را از سلول‌های تومور به سلول‌های طبیعی یا سایر سلول‌های غیر طبیعی ساکن در مکان‌های دور یا نزدیک منتقل می‌کنند بدین صورت که اگزوزوم‌ها پس از اتصال به سلول‌های هدف، ویژگی‌های فنوتیپی و عملکردی سلول‌های گیرنده را تغییر می‌دهند و با برنامه ریزی مجدد (reprogramming) آن‌ها را به مشارکت‌کنندگان فعال در رگ‌زایی، ترومبوز، متاستاز و مهار سیستم ایمنی تبدیل می‌کنند (۱).

عملکرد اگزوزوم در متاستاز سرطان

فرایند متاستاز سرطان شامل چند مرحله می‌باشد. اگزوزوم‌ها تأثیر گسترده‌ای بر هر مرحله از متاستاز دارند.

• ۱. اگزوزوم‌های مشتق‌شده از سلول‌های سرطانی می‌توانند ماتریکس خارج سلولی (ECM) را تحت تاثیر قرار دهند‌ و از این طریق تهاجم و متاستاز سلولی را افزایش دهند (۲).
• ۲. اگزوزوم‌ها می‌توانند اتصالات محکم بین سلولی را سست کنند تا نفوذ سلول‌های تومور را افزایش دهند (۳, ۴).
• ۳. گذر اپیتلیال به مزانشیمی یک فرآیند ضروری برای تهاجم و متاستاز سرطان است. اگزوزوم‌های مشتق‌شده از سلول‌های سرطانی می‌توانند گذر اپیتلیال-مزانشیم (epithelial–mesenchymal transition) سلول‌های هدف را تقویت کنند. گذر اپیتلیال به مزانشیم فرآیندی است که طی آن سلول‌های اپیتلیال قطبیت و اتصال بین سلولی را از دست داده و با تبدیل به سلول‌های بنیادی مزانشیمی، خواص مهاجرتی و تهاجمی را به دست می‌آورند(۵).

نقش اگزوزوم در پاسخ ضد توموری و پروتوموری

یکی دیگر از عملکردهای مهم اگزوزوم‌ها در سرطان تنظیم پاسخ ایمنی می‌باشد. شواهدی مبنی بر انتقال آنتی‌ژن بین سلول‌ها با واسطه اگزوزوم وجود دارد. اگزوزوم‌های مشتق شده از سلول‌های توموری پاسخ ایمنی ضد توموری را فعال می‌کنند. این فرآیند توسط اگزوزوم از طریق عرضۀ آنتی‌ژن‌های توموری به واسطه MHC به لنفوسیت T، ماکروفاژ‌ و NK‌ صورت می‌گیرد (۶). این ظرفیت اگزوزوم‌ها امکان استفاده از آن‌ها را به عنوان واکسن‌های ضد تومور افزایش می‌دهد. به علاوه از اگزوزوم می‌توان به عنوان ادجوانت و اجزای آنتی‌ژنی واکسن‌های ضد تومور استفاده کرد. واکسن‌های اگزوزومی در مرحله کارآزمایی بالینی می‌باشند (۷).

اگزوزوم‌های تومور نیز می‌توانند عملکرد پروتوموری از خود نشان دهند. اگزوزوم‌های مشتق از سلول‌های توموری می‌توانند فعال‌سازی سلول‌های T و NK را مهار کرده و عملکرد سلول‌های T تنظیمی (Treg) و ماکروفاژ‌های M2 را ارتقا دهند. اگزوزوم‌ها هر دو پاسخ پروتوموری و ضد توموری را می‌توانند القا کنند اما نتایج تحقیقات نشان می‌دهد اگزوزوم‌های مشتق شده از تومور پیشرفته سرکوب سیستم ایمنی را بسیار قوی تر از فعال سازی‌ سیستم ایمنی القا می‌کنند. (۶, ۸, ۹).

اگزوزوم‌ ابزاری برای درمان سرطان

با نظر بر این که اگزوزوم‌ها سلول‌های خاص را «شناسایی» می‌کنند، انتقال ترکیبات درمانی توسط اگزوزوم‌ها می‌تواند اثربخشی بهتر و دقیق تری نسبت به سایر حمل کننده‌های زیستی، مانند لیپوزوم‌ها داشته باشد. بنابراین، اگزوزوم‌ها ابزار امیدوارکننده‌ای برای تحویل و انتقال دارو، miRNA، siRNA، shRNA و سایر ترکیبات در درمان سرطان و سایر بیماری‌ها می‌باشند (۹).

اگزوزوم به عنوان بیومارکر (نشانگر زیستی)

اگزوزوم‌ها دارای محتویاتی مشابه محتویات سلول‌های توموری که از آن تولید شده‌اند؛ می‌باشند. از این رو به عنوان بیومارکرهای زیستی غیرتهاجمی در پیش آگهی سرطان، مورد توجه قرار گرفته‌اند. به طور خلاصه، استفاده از بیومارکرهای اگزوزوم در تشخیص سرطان نیازمند حساسیت و اختصاصیت بالایی است. بسیاری از miRNA‌ها یا پروتئین‌های اگزوزومی که به عنوان بیومارکر در تشخیص سرطان پیشنهاد شده‌اند، در مقایسه با بیومارکرهای رایج که در حال حاضر برای تشخیص استفاده می‌شود، حساسیت و اختصاصیت مناسبی ندارند. اگرچه تکنولوژی جداسازی اگزوزوم‌ها از سرم، ادرار یا سایر مایعات بدن نیاز به استانداردسازی و توجه بیشتری دارد (۷, ۱۰, ۱۱).

با توجه به این که تحقیقات در مورد کاربردهای اگزوزوم بر مسیر سرعت قرار دارد، به نظر می‌رسد پیشرفت‌های ایجاد شده در زمینه اگزوزوم منجر به پیشرفت‌هایی در کاربردهای بالینی به نفع بیماران شود.

• 1. Whiteside TL. Tumor-Derived Exosomes and Their Role in Cancer Progression. Adv Clin Chem. 2016;74:103-41.
• 2. Mu W, Rana S, Zöller M. Host matrix modulation by tumor exosomes promotes motility and invasiveness. Neoplasia. 2013;15(8):875-87.
• 3. Lokody I. Exosomally derived miR-105 destroys tight junctions. Nature Reviews Genetics. 32014;15(6):362-.invasiveness. Neoplasia. 2013;15(8):875-87.
• 4. Zhou W, Fong MY, Min Y, Somlo G, Liu L, Palomares MR, et al. Cancer-secreted miR-105 destroys vascular endothelial barriers to promote metastasis. (1878-3686 (Electronic)).
• 5. Vella LJ. The Emerging Role of Exosomes in Epithelial–Mesenchymal-Transition in Cancer. Frontiers in Oncology. 2014;4.
• 6. Filipazzi P, Bürdek M, Villa A, Rivoltini L, Huber V. Recent advances on the role of tumor exosomes in immunosuppression and disease progression. Semin Cancer Biol. 2012;22(4):342-9.
• 7. Zhang L, Yu D. Exosomes in cancer development, metastasis, and immunity. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019;1871(2):455-68.
• 8. Ham S, Lima LG, Chai EPZ, Muller A, Lobb RJ, Krumeich S, et al. Breast Cancer-Derived Exosomes Alter Macrophage Polarization via gp130/STAT3 Signaling. Front Immunol. 2018;9:871.
• 9. Bobrie A, Colombo M, Raposo G, Théry C. Exosome secretion: molecular mechanisms and roles in immune responses. Traffic. 2011;12(12):1659-68.
• 10. Wong C-H, Chen Y-C. Clinical significance of exosomes as potential biomarkers in cancer. World J Clin Cases. 2019;7(2):171-90.
• 11. Makler A, Asghar W. Exosomal biomarkers for cancer diagnosis and patient monitoring. Expert Rev Mol Diagn. 2020;20(4):387-400.